Odwracanie objawów starzenia się skóry i w zabiegach Anti-Aging

• Komórki MSC poprzez wpływ na proliferację i działanie sekrecyjne fibroblastów wspomagają produkcję składników macierzy zewnątrzkomórkowej w tym włókien kolagenu w skórze. Redukują także objawy związane z degeneracją włókien elastycznych poprawiając elastyczność skóry i jej gęstość.
• Mogą znaleźć wykorzystanie w leczeniu objawów starzenia się skóry zewnątrz- i wewnątrzpochodnego. W procesach starzenia się skóry eksponowanej na działanie światła przede wszystkim na skórze twarzy, szyi, dekoltu i rąk dochodzi do degeneracji tkanki łącznej i zaburzeń procesów odnowy naskórka. Uszkodzeniu  ulega produkcja kolagenu, dochodzi do degeneracji włókien elastyny a także do zaburzeń wydzielania melaniny. Skóra staje się wiotka i traci elastyczność. Na powierzchni skóry dochodzi do zaburzeń rogowacenia komórek i ich złuszczania, przez co staje się mniej gładka, pogarsza się jej kolor i blask. Powstają różnego rodzaju przebarwienia i plamy posłoneczne.
• Wykazano że MSC działają ochronnie na uszkodzone promieniami UVB fibroblasty zapobiegając tym samym rozwojowi cech fotostarzenia się skóry. Mogą znaleźć zastosowanie zarówno w zabiegach profilaktycznych dla osób młodszych jak i u osób, u których objawy uszkodzenia posłonecznego są już widoczne. MSC wpływają dodatnio na zawartość kolagenu typu I w skórze naświetlanej UVB poprzez stymulację wytwarzania tych włókien, a także dzięki obniżeniu aktywności wydzielania metalloproteinaz MMP-1 i MMP-9.
• Poprawiają także gęstość włókien elastycznych redukując objawy związane z elastozą i uszkodzeniem sprężystym skóry (cutis laxa). Ponadto hamują wydzielanie melaniny i jej transport ograniczając powstawanie przebarwień.Wykazano także, że MSC podnoszą poziom peroksydazy glutationu w skórze, enzymu antyutleniającego zmniejszającego w stresie oksydacyjnym oddziaływanie wolnych rodników na komórki skóry. Działanie to może być wykorzystane w zabiegach dla osób przed i po nadmiernej ekspozycji słonecznej, a także w wspomagająco i ochronnie w zabiegach z wykorzystaniem światła i fal radiowych, gdzie jak wiadomo, w trakcie zabiegu dochodzi silnej ekspozycji skóry na działanie wolnych rodników.
• W procesie starzenia się wewnątrzpochodnego dochodzi w skórze do zmian związanych z zaburzeniami odnowy komórkowej. Skóra wolniej się regeneruje, zaburzeniom ulega odnowa naskórka i skóry właściwej wraz ze zmniejszeniem ilości komórek skóry i obniżeniem gęstości włókien podporowych skóry. Skóra staje się bardziej wiotka i mniej elastyczna przez co łatwiej eksponują się cechy starzenia się grawitacyjnego. U wielu osób, jak się wydaje częściej tych z niższym (jaśniejszym) fototypem procesy te przebiegają wraz z pojawieniem się cech atrofii. Skóra staje się cieńsza i delikatniejsza, u niektórych osób mówimy wręcz o skórze pergaminowej. U niektórych osób, w określonych rejonach ciała ( np. na twarzy pod oczami, lub na dłoniach) zanikowi  ulega także podskórna tkanka tłuszczowa, co nazywamy lipoatrofią.  Objawy te dotyczą szczególnie skóry twarzy, szyi i dłoni, ale z czasem widoczne są na skórze całego ciała, np. na ramionach i wewnętrznej stronie ud i stają się bardzo trudnym do odwrócenia objawem starzenia się organizmu. Komórki MSC zwiększając liczebność fibroblastów w miejscu podania, a także poprzez dodatni poprzez wpływ na właściwości sekrecyjne tych komórek, stymulują ekspresję i syntezę kolagenu zagęszczając skórę i przeciwdziałając procesom zanikowym (atrofizacji).
• Zabiegi z miejscowym wykorzystaniem mezenchymalnych komórek macierzystych tłuszczowych mogą być alternatywą dla wszystkich tzw. „stymulatorów” tkankowych atelokolagenu, aminokwasów „budulcowych”, zabiegów typu „booster” z kwasem hialuronowym etc. Ten ostatni składnik (kwas hialuronowy), zwłaszcza ze względu na potwierdzone wieloletnim doświadczeniem bezpieczeństwo i kontrolowaną skuteczność znajduje duże i częste zastosowanie, czasem jednak np. przy bardzo cienkiej skórze pod oczami, zwłaszcza u osób z tendencją do obrzęków sprawdza się gorzej ze względu na wyraźne właściwości higroskopijne, zwiększone ryzyko pogorszenia skłonności do „worków” i zatrzymywania wody w leczonej okolicy.
• Zabiegi z wykorzystaniem komórek macierzystych MSC pochodzących z tłuszczu mają wysoki potencjał terapeutyczny, także w okolicy, najszybciej starzejącej się skóry okolic oczu, przede wszystkim ze względu na multipotencjalne właściwości tych komórek. MSC mają  potencjał do przekształcania się w fibroblasty, ale także inne komórki meznchymalne, m.in. w komórki tłuszczowe i mięśniowe. Odróżnienia je to od hematopoetycznych komórek pochodzących z krwi, będących komórkami progenitorowymi przekształcającymi się w komórki śródbłonka, o mniejszych możliwościach naprawczych dla skóry.
• Wraz z udoskonalaniem się technik przeszczepów tkanki tłuszczowej zauważono, że wykonanie lipotransferu, poza efektem wypełnienia i wymodelowania leczonej okolicy, daje  także znaczącą  poprawę jakości skóry w ostrzykniętej okolicy, skutkującą wyraźnym efektem odmładzającym[i] (Coleman).
• W procesach starzenia się dochodzi w skórze do zmian związanych z zaburzeniami odnowy komórkowej. Spowolnieniu ulega odnowa naskórka i skóry właściwej, wraz ze zmniejszeniem liczebności komórek skóry i co za tym idzie obniżeniem gęstości włókien podporowych. Komórki ADSC wpływają na proliferację i migrację fibroblastów wspomagając tym samym produkcję składników macierzy zewnątrzkomórkowej, w tym włókien kolagenu w skórze. Wykazano, że iniekcje komórek ADSC podnoszą syntezę kolagenu i zagęszczają skórę dając korzystny efekt przeciwzmarszczkowy (Jeong) [ii]. W tym samym badaniu wykazano, że zastosowanie komórek ADSC daje lepszy efekt przeciwzmarszczkowy od efektu uzyskiwanego poprzez podanie progenitorowych fibroblastów (stosowanych również w niektórych technikach dermatologii estetycznej), prawdopodobnie poprzez lepszą kontrolę równowagi produkcji kolagenu, zależnej nie tylko od genów stymulujących ekspresję włókien, ale także genów odpowiedzialnych za ich rozkład, spowodowany wydzielaniem metalloproteinaz [iii](Xu ). Dodatkowo, korzystniejszy efekt po podaniu komórek ADSC spowodowany może być także silniejszą stymulacją przez te komórki produkcji tropoelastyny i fibrilliny-1 sieciującej włókna elastyny.  Na zjawisko skórnej neoelastogenezy indukowanej zastosowaniem komórek ADSC zwracają także uwagę autorzy eksperymentu porównującego działanie komórek ADSC z działaniem osocza bogatopłytkowego (Charles- de Sa 2020) [iv], gdzie zauważono znaczące ograniczenie zjawiska słonecznej elastozy w skórze poddanej działaniu komórek ADSC. W pracy tej zaobserwowano także niekorzystne działanie PRP na układ włókien podporowych skóry, porównywany do zjawiska fibrozy, gdzie włókna kolagenu układają się w charakterystyczne poziome warstwy.  Komórki MSC mają  zdolność do przekształcania się w fibroblasty, ale także inne komórki mezenchymalne, m.in. w komórki tłuszczowe i mięśniowe. Odróżnienia je to od hematopoetycznych komórek pochodzących z krwi, będących komórkami progenitorowymi, przekształcającymi się w komórki śródbłonka, o mniejszych możliwościach naprawczych dla skóry. Różnica ta może stanowić o przewadze komórek MSC pochodzących z tkanki tłuszczowej nad komórkami macierzystymi pochodzącymi z krwi w zabiegach regeneracyjnych skóry.
• Komórki ADSC działają ochronnie na uszkodzone promieniami UVB fibroblasty, zapobiegając tym samym rozwojowi cech fotostarzenia się skóry [v](Kim). ADSC podnoszą poziom peroksydazy glutationu w skórze, enzymu antyutleniającego ograniczającego w stresie oksydacyjnym oddziaływanie wolnych rodników na komórki skóry [vi](Deng). Działanie to może być wykorzystane w zabiegach dla osób przed i po nadmiernej ekspozycji słonecznej, a także wspomagająco i ochronnie w zabiegach z wykorzystaniem światła[vii](Zhou) i z mikroneedlingiem[viii] (Wang), gdzie indukowany stan zapalny może powodować powikłania w postaci przebarwień i blizn.
• Wykonuje się też przeszczepy tkanki tłuszczowej, zawierającej także komórki MSC, w postaci specjalnie przygotowanych lipoaspiratów nazywanych „mikro- i nanofatem”. Lipotransfery, jako materiał wypełniający stosowane są w korekcji i modelowaniu ciała np. piersi, w zabiegach rekonstrukcyjnych po mastektomii i we wskazaniach estetycznych (B. Noszczyk)[xii], w zabiegach poprawiających wygląd dłoni[xiii](Giunta),  także w konturowaniu i zabiegach odmładzających twarzy. Jako materiał wypełniający i regeneracyjny, w zabiegach twarzy tłuszcz podawany jest najczęściej w 2/3 dolne kompartymenty; policzki i okolicę żuchwy, ale także okolicę skroni i powieki dolnej[xiv] (Menkes), oraz okolicę brwi.

Wykorzystanie komórek ADSC w leczeniu chorób dermatologicznych 

• Działanie immunomodelujące i immunosupresyjne komórek MSC i ich potencjał w leczeniu chorób o podłożu autoimmunologicznym, udokumentowany w licznych badaniach in vitro i na modelach zwierzęcych jest obecnie oceniany w wielu eksperymentach i badaniach klinicznych.
• W jednym z opublikowanych badań klinicznych wykazano pozytywne działanie komórek MSC stosowanych w śródskórnych iniekcjach w leczeniu obrzęku i stwardnienia skóry palców rąk u pacjentów ze sklerodermią układową. (Park)[xv]. Potencjał immunomodelujący i immunosupresyjny komórek MSC, w samej tylko dermatologii może znaleźć zastosowanie także w leczeniu łuszczycy[xvi] (Paganelli), bielactwa (Zavala)[xvii], łysienia plackowatego (Barbulescu )[xviii], (Czarnecka)[xix], atopowego zapalenia skóry (Cho)[xx], liszaja płaskiego[xxi] (Ding), epidermolisis bullosa[xxii] (Rashidghamat), chorób przeszczep przeciwko dawcy GVHD (graft versus host disease) (Yanyun Li)[xxiii], a także chorób układowych, np. tocznia [xxiv] (Zhou), sklerodermii układowej [xxv] (Rozier), reumatoidalnego zapalenia stawów [xxvi] (Luque-Campos) i innych.

[i] Autorzy niniejszego tekstu, w przeprowadzonym badaniu klinicznym korzystali z wyizolowanych z tkanki tłuszczowej, hodowlanych komórek ADSC, oraz bardziej heterogennej frakcji zrębowej SVF, w leczeniu objawów związanych z elastozą i uszkodzeniem sprężystym skóry (cutis laxa). Mimo braku statystycznie istotnych różnic, w stosunku do grupy kontrolnej, w wielu przypadkach zaobserwowaliśmy korzystne efekty działania komórek ADSC i SVF.

[ii] Jae Hoon Jeong  J Plast Reconstr Aesthet Surg. Improvement of photoaged skin wrinkles with cultured human fibroblasts and adipose-derived stem cells: a comparative study, 2015 Mar;68(3):372-81.

[iii]  Xu Y et al. Cell-free fat extract increases dermal thickness by enhancing angiogenesis and extracellular matrix production in nude mice. Aesthet Surg J. 2019;40(8):904–13

[iv] Luiz Charles-de-Sá Stem Cells Int 2020; 2020: 2032359. Published online 2020 Jul 16. Photoaging Skin Therapy with PRP and ADSC: A Comparative Study

[v] Kim WS, Evidence supporting antioxidant action of adipose-derived stem cells: protection of human dermal fibroblasts from oxidative stress. J Dermatol Sci. 2008 Feb;49(2):133-42

[vi]  Deng M et al. Protective effect of fat extract on uvb-induced photoaging in vitro and in vivo. Oxidative Med Cell Longev. 2019;2019:6146942

[vii] Zhou BR, et al. The efficacy of conditioned media of adipose-derived stem cells combined with ablative carbon dioxide fractional resurfacing for atrophic acne scars and skin rejuvenation. J Cosmet Laser Ther. 2016;18(3):138–148.

[viii] Xi Wang  J Cosmet Laser Ther. 2018 Aug;20(4):237-244.Efficacy of protein extracts from medium of Adipose-derived stem cells via microneedles on Asian skin

[xii] Noszczyk Bartłomiej,  Stem Cell-Assisted Lipotransfer and the Private Breast Surgery Market Ann Transplant 2015; 20:526-531

[xiii] Giunta R.E., Eder M., Machens H.G., Muller D.F., Kovacs L. Structural fat grafting for rejuvenation of the dorsum of the hand. Handchir. Mikrochir. Plast. Chir. 2010; 42:143–147.

[xiv] Menkes S,  Subcutaneous Injections of Nanofat Adipose-derived Stem Cell Grafting in Facial RejuvenationPlast Reconstr Surg Glob Open. 2020 Jan; 8(1): e2550.

[xv] Youngjae Park J Clin Med. 2020 Sep 19;9(9):3023. doi: 10.3390/jcm9093023. Clinical Efficacy and Safety of Injection of Stromal Vascular Fraction Derived from Autologous Adipose Tissues in Systemic Sclerosis Patients with Hand Disability: A Proof-Of-Concept Trial

[xvi] A Paganelli, et all, C Magnoni Mesenchymal stem cells for the treatment of psoriasis: a comprehensive review Clin Exp Dermatol 2020 Oct;45(7):824-830.

[xvii] Gabriela Zavala, Differentiation of adipose-derived stem cells to functional CD105^neg CD73^low melanocyte precursors guided by defined culture conditio Stem Cell Res Ther. 2019 Aug 9;10(1):249

[xviii] Barbulescu CC., Harnessing the Power of Regenerative Therapy for Vitiligo and Alopecia Areata. J Invest Dermatol. 2020 Jan;140(1):29-37

[xix] Anna Czarnecka , Agnieszka Odziomek , Magdalena Murzyn, Joanna Dubis , Marta Bagłaj-Oleszczuk , Anita Hyncewicz-Gwóźdź   Wharton’s jelly-derived mesenchymal stem cells in the treatment of four patients with alopecia areata Adv Clin Exp Med. 2021 Feb;30(2):211-218.

[xx] Cho BS, Kim JO, Ha DH, Yi YW. Exosomes derived from human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells alleviate atopic dermatitis. Stem Cell Res Ther. 2018;9(1):187

[xxi]  Ding G., Mesenchymal stem cell transplantation: A potential therapy for oral lichen planus. Med Hypotheses. 2011;76:322–4

[xxii] Rashidghamat E., et al. Phase I/II open-label trial of intravenous allogeneic mesenchymal stromal cell therapy in adults with recessive dystrophic epidermolysis bullosa. Journal of the American Academy of Dermatology. 2019;83(2):447–454.

[xxiii]  Yanyun Li , Stem Cells Int 2021; Published online 2021 Jan 5. doi: 10.1155/2021/8834590 An Update on the Potential of Mesenchymal Stem Cell Therapy for Cutaneous Diseases

[xxiv] Zhou T, Clinical Efficacy and Safety of Mesenchymal Stem Cells for Systemic Lupus Erythematosus..Stem Cells Int. 2020 Apr 3;2020:6518508.

[xxv] Rozier P., Mesenchymal Stem Cells in Systemic Sclerosis: Allogenic or Autologous Approaches for Therapeutic Use? Front Immunol. 2018 Dec 14;9:2938

[xxvi] Luque-Campos, Mesenchymal Stem Cells Improve Rheumatoid Arthritis Progression by Controlling Memory T Cell Response. Front Immunol. 2019 Apr 16;10:798

[xxvii] Coleman S.R. Structural fat grafting: more than a permanent filler.Plast Reconstr Surg. 2006; 118: 108-120S